Certaines personnes ne semblent pas réagir du tout aux médicaments à base de GLP-1, même lorsqu'elles atteignent la dose maximale. Découvrez pourquoi cela se produit, comment le reconnaître et ce qu'il faut faire si c'est votre cas.
Pourquoi certaines personnes ne réagissent-elles pas aussi bien aux agonistes du GLP-1 ?
Comme pour tout médicament, la réponse aux GLP-1 varie d'une personne à l'autre. Certaines personnes y sont très sensibles, ce qui signifie qu'elles réagissent très bien même à de faibles doses et n'ont peut-être pas besoin d'augmenter la posologie.
D'autres, en revanche, doivent passer à la dose maximale pour obtenir des résultats complets (ou tout simplement des résultats). Et, malheureusement, pour un petit groupe de personnes, le médicament ne semble pas agir, même à la dose maximale. Cette absence de réponse peut s'expliquer par plusieurs causes, notamment une résistance aux récepteurs du GLP-1.
- Entre 9 % et 27 % des personnes ne perdent pas de poids de manière significative sous traitement par des agonistes du GLP-1 tels que le sémaglutide (Wegovy) et le tirzépatide (Mounjaro).
- La génétique, le métabolisme, la composition corporelle, le microbiome intestinal et la résistance des récepteurs peuvent tous réduire la probabilité de répondre à un traitement par GLP-1.
- Les gènes peuvent avoir une forte influence sur votre poids et vos comportements alimentaires, en agissant sur l'appétit, les hormones de la faim, le métabolisme, ainsi que sur la façon dont votre corps assimile et réagit au traitement par GLP-1.
- Si votre médicament à base de GLP-1 ne fonctionne pas aussi bien que prévu, il existe d'autres options, comme l'Orlistat, qui pourraient mieux convenir à votre métabolisme et à votre constitution génétique.
Qu'est-ce qui rend une personne moins susceptible de réagir aux agonistes du GLP-1 ?
On estime qu'environ 9 % à 27 % des personnes ne perdent pas de poids de manière significative (c'est-à-dire au moins 5 % de leur poids initial) après avoir utilisé des agonistes du GLP-1 tels que le sémaglutide (Wegovy) ou le tirzépatide (Mounjaro). Voici donc pourquoi cela peut se produire :
Variations du gène GLP1R
Cela peut sembler un peu technique, mais soyez patients, c'est en fait assez simple. Les GLP-1 agissent en se liant à des récepteurs appelés récepteurs GLP-1, qui jouent un rôle dans de nombreux processus de l'organisme, notamment :
- Régulation de la glycémie
- Ralentissement de la vitesse à laquelle les aliments quittent l'estomac
- Réduction de l'appétit
- Protection de la santé cardiaque
- Amélioration du taux de cholestérol
- Amélioration des fonctions cérébrales
- Réduction de l'inflammation
Ces récepteurs sont codés dans une minuscule partie de votre ADN appelée gène GLP1R. Mais ce gène n'est pas exactement le même chez tout le monde. Certaines personnes présentent des variations de ce gène qui peuvent :
- modifier la capacité des GLP-1 à se lier aux récepteurs GLP-1 (et, par conséquent, leur efficacité)
- influencer certains des effets du GLP-1, tels que la sécrétion d'insuline et la vitesse de vidange gastrique (ce qui peut avoir une incidence sur votre glycémie et votre appétit)
- aider à expliquer pourquoi certaines personnes obtiennent de meilleurs résultats avec ces médicaments que d'autres
Métabolisme de base
Le métabolisme de base, ou BMR, correspond à la quantité minimale de calories ou d'énergie dont votre corps a besoin pour assurer ses fonctions vitales, telles que la respiration, le maintien de la température corporelle et la circulation sanguine.
Lorsque vous perdez du poids grâce aux GLP-1, votre BMR peut naturellement diminuer, car un corps plus mince a généralement besoin de moins de calories pour fonctionner. Et comme la perte de poids résulte essentiellement de la différence entre les calories consommées et les calories brûlées, et que le BMR représente une grande partie des calories que vous brûlez, un BMR plus bas peut signifier une perte de poids moindre. Cela peut donc être l'une des raisons pour lesquelles les GLP-1 ne fonctionnent pas aussi bien pour vous.
Âge métabolique
L'âge métabolique correspond à une comparaison entre votre métabolisme de base (BMR) et le métabolisme de base moyen des personnes de votre tranche d'âge. En gros, un âge métabolique plus bas signifie que votre corps fonctionne plus efficacement que la moyenne, tandis qu'un âge métabolique plus élevé indique que votre métabolisme est un peu plus lent que la moyenne pour votre âge.
Tout comme pour le métabolisme de base, un âge métabolique plus élevé, c'est-à-dire un métabolisme plus lent, peut rendre la perte de poids un peu plus difficile, car votre corps brûle moins de calories au repos.
Mais ne croyez pas pour autant que tout soit sans espoir. Les GLP-1 comme Wegovy peuvent également aider votre corps à mieux vieillir en favorisant votre niveau d'énergie, votre mobilité et la qualité de votre sommeil.
Composition corporelle
Lorsque vous perdez du poids, cette perte ne provient pas uniquement de la graisse. Jusqu’à 40 % peuvent provenir de la masse maigre, qui comprend les muscles, l’eau et les tissus des organes. C’est très important, car le muscle est le tissu le plus actif sur le plan métabolique de l’organisme. Ainsi, une masse musculaire réduite entraîne généralement un ralentissement du métabolisme de base, ce qui peut à son tour signifier que les GLP-1 sont moins efficaces (nous avons abordé ce sujet plus en détail précédemment dans la section « Métabolisme de base »).
Pour contrer ce phénomène et obtenir de meilleurs résultats avec les GLP-1, vous pouvez notamment augmenter votre apport en protéines à environ 1,2–1,6 g par kilogramme de poids corporel par jour et pratiquer des exercices de musculation.
Composition du microbiome
Des études menées sur des jumeaux montrent qu'une diversité bactérienne réduite dans le microbiome intestinal peut augmenter le risque d'obésité. Les médicaments à base de GLP-1 peuvent modifier la composition et la diversité des bactéries intestinales, ce qui laisse penser qu'une partie de leur mécanisme d'action pourrait passer par des changements bénéfiques au niveau du microbiome.
Certaines données cliniques suggèrent que les personnes qui répondent bien au traitement par GLP-1 présentent un microbiome intestinal différent de celui des non-répondeurs. Par exemple, le liraglutide (un médicament à base de GLP-1) a été associé à une augmentation des bactéries bénéfiques telles que Lactobacillus, Bacteroides et A. muciniphila, tandis que d’autres bactéries étaient plus fréquentes chez les patients moins réactifs.
Cela ouvre la voie à l'élaboration future de stratégies visant à améliorer l'efficacité de ces médicaments en ciblant des modifications spécifiques du microbiome lui-même, par le biais de l'alimentation, de prébiotiques ou de probiotiques.
Quels sont les signes d'une résistance aux récepteurs ?
Nous avons déjà mentionné que les GLP-1 doivent se lier aux récepteurs GLP-1 pour agir. En cas de résistance aux récepteurs, le médicament à base de GLP-1 tente d’envoyer le bon message, mais les récepteurs ne le « captent » tout simplement pas (ou ne peuvent pas le faire) correctement. Par conséquent, tous les effets attendus, tels que la libération d’insuline, le ralentissement de la digestion et la sensation de satiété, ne se produisent pas. Par conséquent, la réponse de l'organisme au médicament peut être plus faible que prévu.
La résistance aux récepteurs peut avoir plusieurs causes. Elle peut être due à :
- la génétique, ce qui signifie que vos récepteurs sont naturellement moins sensibles,
- des problèmes au niveau de la transmission des signaux à l'intérieur de vos cellules,
- ou une utilisation excessive, qui peut rendre le récepteur moins réceptif au fil du temps.
Alors, si vous estimez que les injections ne vous conviennent pas vraiment, voici comment savoir s'il est temps de revoir votre plan de traitement :
Le « bruit de la faim » persistant
Lorsqu’elles agissent comme prévu, les injections de GLP-1 ralentissent la vitesse de vidange gastrique et réduisent l’appétit, ce qui signifie qu’elles peuvent atténuer les envies compulsives de manger, parfois appelées « bruit de la faim ». Mais si vous ressentez toujours ce bruit de la faim constant et lancinant, même après avoir augmenté les doses, cela peut indiquer que votre corps présente une résistance aux récepteurs.
Stagnation de la perte de poids (même à la dose la plus élevée)
Atteindre un plateau dans la perte de poids est sans doute l'une des expériences les plus frustrantes liées aux GLP-1, surtout lorsque cela se produit après avoir déjà atteint la dose maximale. Si vous suivez toutes les recommandations à la lettre, mais que vous ne constatez toujours pas de résultats sur la balance, cela est probablement dû à une résistance des récepteurs.
La glycémie reste stable
À l'origine, les injections de GLP-1, comme le sémaglutide (le principe actif du Wegovy), ont été mises au point pour traiter le diabète de type 2 en régulant la glycémie. Ainsi, si votre glycémie ne varie pas, surtout si votre poids stagne également, cela pourrait indiquer que le médicament n'agit pas aussi efficacement qu'il le devrait.
Quel rôle joue la génétique dans la sensibilité ou la résistance aux injections amaigrissantes ?
Pour faire simple, les gènes ne déterminent pas votre poids, mais ils ont une forte influence sur :
- à quel point vous avez faim et comment votre cerveau et votre intestin « communiquent » entre eux,
- où votre corps stocke les graisses,
- à quelle vitesse fonctionne votre métabolisme, et :
- pourquoi certaines personnes peuvent réagir différemment à des médicaments tels que les GLP-1.
Parmi les théories étudiées par les chercheurs et susceptibles d'expliquer le rôle joué par la génétique, on peut citer :
Un cerveau affamé ou un estomac affamé ?
Cette théorie suggère que, en raison de différences dans la constitution génétique, chacun ressent l’appétit différemment. Chez certaines personnes, celui-ci est davantage motivé par des envies, et la composante neurologique est donc plus prédominante. Ce sont ces personnes qui ont davantage « faim dans le cerveau ». Chez d’autres, les signaux de faim proviennent davantage de l’intestin et sont dus à des réactions hormonales ; ces personnes ont donc davantage « faim dans l’intestin ».
Les personnes qui ont « faim dans le cerveau » ont tendance à prendre des repas très copieux, tandis que celles qui ont « faim dans l'intestin » ont tendance à grignoter plus fréquemment, mais mangent généralement des portions normales.
Une étude récente a montré que les GLP-1 avaient tendance à être plus efficaces chez les personnes ayant « faim dans l'intestin ».
Le « point de consigne » biologique du poids
Les scientifiques pensent qu'il existe une sorte de « point de consigne » biologique, c'est-à-dire une fourchette de poids que votre corps défend comme étant son poids idéal. Ainsi, par exemple, si vous perdez du poids, votre corps augmentera la production de vos hormones de la faim et réduira votre métabolisme de base afin de ramener votre poids vers ce « point de consigne ». Ce « point de consigne » peut être influencé par de nombreux facteurs, tels que la génétique, des hormones comme la leptine et la ghréline, ainsi que l'historique de votre poids, et il peut évoluer tout au long de la vie d'une personne.
Cela pourrait expliquer, au moins en partie, pourquoi une perte de poids peut entraîner une augmentation de l'appétit et un ralentissement du métabolisme après une période d'amaigrissement, ce qui rend difficile le maintien de son poids à long terme.
Génétique, appétit, métabolisme et hormones
La génétique peut influencer votre métabolisme et vos taux hormonaux, ce qui a une incidence sur votre capacité à perdre du poids ou à maintenir votre poids, ainsi que sur la façon dont vous réagissez aux médicaments amaigrissants :
- Des études menées sur des jumeaux et des familles montrent que le poids corporel et le métabolisme de base (MB) comportent une forte composante héréditaire, ce qui suggère que la génétique peut conférer à certaines personnes un métabolisme « économiseur d'énergie » qui les rend sujettes à l'obésité.
- La génétique influence également les hormones régulatrices de l'appétit, telles que la leptine et la ghréline, qui régulent la faim, la satiété et l'équilibre énergétique, et donc le comportement alimentaire.
Génétique et métabolisme des médicaments
De nombreux gènes peuvent influencer votre métabolisme et votre réaction globale aux médicaments amaigrissants, mais voici quelques-uns des principaux facteurs identifiés à ce jour par la science :
- GLP1R : ce gène code pour le récepteur du GLP-1, et ses variations ont été associées à un rôle dans la réponse aux agonistes du récepteur du GLP-1.
- TCF7L2 : les variants de ce gène peuvent influencer le fonctionnement de l'hormone naturelle GLP-1 dans l'organisme, ce qui pourrait modifier la réponse du corps au traitement par le GLP-1 (qui imite l'hormone naturelle).
- KCNJ11 et KCNQ1 : Ils régulent la sécrétion d'insuline et le fonctionnement d'hormones telles que le GLP-1 dans l'organisme. Des variations de ces gènes ont été associées à des différences de réponse aux médicaments antidiabétiques tels que les GLP-1.
Que faire si vous pensez souffrir d'une résistance aux récepteurs ?
Si ce dont nous avons parlé concernant la résistance aux récepteurs s'applique à votre cas, voici quelques stratégies qui pourraient vous aider :
- Envisagez de changer de traitement : il pourrait être utile de passer du Wegovy, qui n'agit que sur un seul type de récepteur (le GLP-1), au Mounjaro, qui cible deux récepteurs (le GLP-1 et le GIP). Des essais cliniques ont également démontré que le Mounjaro était plus efficace que le Wegovy. Et, à l'avenir, lorsqu'il sera disponible, le Retatrutide pourrait constituer une autre option, car il cible également plusieurs récepteurs pour aider à améliorer l'appétit, la glycémie et la perte de poids.
- Optez pour un régime riche en protéines : cela pourrait aider votre corps à produire davantage de GLP-1, une hormone naturelle. Les aliments contenant des peptides alimentaires, comme le yaourt, les œufs ou les viandes maigres, stimulent la libération de GLP-1 et peuvent favoriser l'activité des récepteurs, ce qui pourrait améliorer la façon dont votre corps réagit au médicament. De plus, les protéines peuvent contribuer à augmenter votre métabolisme de base, ce qui peut également faire la différence sur la balance.
- Essayez de modifier vos horaires de repas : la sécrétion naturelle des hormones GLP-1 suit votre rythme circadien, ce qui signifie qu'elles agissent mieux pendant la journée. Répartir vos repas sur toute la durée de la journée peut donc contribuer à rendre le traitement par GLP-1 plus efficace.
Mais gardez à l'esprit que ces stratégies ne garantissent pas de surmonter la résistance des récepteurs. Elles peuvent toutefois contribuer à optimiser les effets de votre traitement et à préserver votre santé.
Comment savoir s'il s'agit d'une résistance aux récepteurs ou si je dois simplement augmenter la dose ?
Votre injection de GLP-1 ne donne donc pas les résultats escomptés, mais vous ne savez pas si cela est dû à une résistance aux récepteurs ou à un ajustement nécessaire de la dose. Voici les éléments à prendre en compte :
- Disparition des effets secondaires et de la perte d'appétit : si vous ne ressentez plus d'effets secondaires tels que des nausées, des vomissements ou une perte d'appétit, alors que vous en souffriez auparavant, cela signifie que votre organisme s'est habitué à la dose actuelle et que vous pouvez généralement passer à une dose supérieure (si votre médecin vous y autorise).
- Les effets secondaires persistent, mais vous n'avez jamais souffert de perte d'appétit : si vous continuez à ressentir des effets secondaires mais que vous n'avez jamais souffert de perte d'appétit, il est probable que vous présentiez une résistance au médicament.
- Évolution de la perte d'appétit au cours de la semaine : si le médicament ne parvient à aucun moment de la semaine à réduire votre appétit, il s'agit probablement d'une résistance ; en revanche, si le médicament agit pendant les deux premiers jours suivant l'injection, puis que son effet s'estompe au bout de 3 ou 4 jours, c'est le signe qu'il faut augmenter la dose.
- Courtes phases de stabilisation : si vous constatez une brève stabilisation de votre perte de poids pendant quelques semaines, cela signifie probablement que vous devez augmenter la dose.
Quelles sont les autres options ?
Que ce soit en raison d'une résistance au traitement ou d'autres facteurs, si votre injection de GLP-1 ne vous apporte pas les résultats escomptés, il existe d'autres médicaments que vous pouvez essayer. L'Orlistat (Xenical) constitue une des options courantes.
Orlistat
L'Orlistat agit en empêchant une partie des graisses que vous consommez d'être absorbées par votre organisme, ce qui vous permet d'ingérer moins de calories. Il peut favoriser la perte de poids lorsqu'il est associé à un régime hypocalorique et à de l'exercice physique. Comme son mode d'action diffère de celui des traitements par GLP-1, il peut s'avérer efficace si les GLP-1 n'ont pas donné de résultats chez vous. Comme tout autre médicament, il peut entraîner des effets secondaires, notamment des selles grasses ou des flatulences, mais ceux-ci sont généralement légers et s'atténuent souvent après quelques ajustements de votre alimentation.
En résumé :
Si vous ne réagissez pas bien aux agonistes du GLP-1, même en suivant un régime hypocalorique et en faisant régulièrement de l'exercice, cela peut être dû à vos gènes, à un métabolisme plus lent, à votre composition corporelle ou à votre flore intestinale. Dans la plupart des cas, il existe des stratégies que vous pouvez mettre en œuvre pour améliorer vos chances de perdre vos kilos en trop (que nous avons mentionnées plus haut).
Mais si vous pensez avoir tout essayé et que votre poids ne bouge pas malgré les GLP-1, d'autres médicaments pourraient vous aider. Travailler en étroite collaboration avec un professionnel de santé est le meilleur moyen de trouver l'approche la plus sûre et la plus efficace pour vous. Certaines personnes réagissent mieux aux médicaments qui agissent sur l'appétit, tandis que d'autres tirent profit des médicaments qui réduisent l'absorption des calories (comme l'Orlistat).